Родился в семье известного врача-хирурга. С юных лет увлекался театром и свою актерскую карьеру начал в труппе экспериментального театра Ричарда Шехнера. В 1981 дебютировал в эпизоде фильма М. Чимино «Врата рая». В первой половине 80-х годов был заметен в ролях коварных негодяев и злоумышленников в фильмах «Улицы в огне» (Streets Of Fire, 1984), «Жить и умереть в Лос-Анджелесе» (To Live And Die In L.A., 1985), но в 1986 убедительно проявил себя в амплуа положительного героя в роли сержанта Элиаса в фильме «Взвод» (Platoon) О. Стоуна. Эта роль стала прелюдией к наиболее известной и по сей день актерской работе Дэфо — роли Иисуса Христа в картине «Последнее искушение Христа» (The Last Temptation Of Christ, 1988) М. Скорсезе. Сумев органично использовать свою театральную культуру и интеллигентную внешность, играя героев «голливудского мейнстрима», Дэфо не раз добивался успеха в контрастных ролях: от узников фашистских застенков в фильме «Триумф духа» (Triumph Of The Spirit, 1989) и слуг закона в фильме «Миссисипи в огне» (Mississippi Burning, 1988) до наркокурьеров в фильме «Чутко спящий» (Light Sleeper, 1992) и неисправимых преступников в фильме «Дикие сердцем» (Wild At Heart, 1990). Актеру особенно удаются социально и психологически «незафиксированные» персонажи, имеющие сложную экранную биографию в фильмах «Том и Вив» (Tom & Viv, 1994), «Английский пациент» (1996), однако его охотно приглашают и в остросюжетные боевики («Скорость-2: Контроль над круизом», 1997). Детальная картинка: